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McCune-Albright綜合征伴甲狀腺功能亢進1例

2019-7-17 作者:陳啟銘 孟箭   來源:上海口腔醫學 我要評論0

1.病例報告
 
女,33歲,因“右頰部腫物5年余”入院。患者5年前發現右側頰部腫物,無明顯誘因,疼痛不明顯,最近數月生長加速,約雞蛋大小。自述上頜骨漸進性腫大20余年,一直未接受治療。2008年曾因甲狀腺功能亢進于當地醫院行甲狀腺部分切除術。患者家屬訴其出生后數月大腿出現片狀棕灰色斑塊。患者足月產2胎,均存活。月經初潮年齡12歲,每次5d,周期30d。否認家族中有類似病史。
 
檢查:顏面部左右發育不對稱,上、下頜骨,額部骨質明顯膨隆(圖1),鼻孔移位;右下頜角處可及一腫物,約5 cm×4 cm×4 cm大小,質硬,邊界不清,活動度差,無觸壓痛。左下頜下淋巴結腫大,約2 cm×1 cm×1 cm大小,無壓痛,活動度可。口內檢查示:唇頰系帶附著正常,恒牙列,咬合關系差,25、26、34、35、44、46缺失。上頜骨高分辨CT+三維成像、下頜骨高分辨CT+三維成像:顱骨面部骨廣泛異常改變,兩側頜下區、頦下區多個腫大淋巴結(圖2、3);胸部正位片:脊柱側彎,多發性肋骨骨纖維異常增殖癥改變,右側肩胛骨骨質欠均勻(圖4);甲狀腺彩超:甲狀腺左葉中等回聲結節。
 

圖1 正面像(A)及側面像(B)顯示雙側上頜骨、右側下頜角膨隆
 

圖2 上、下頜骨三維重建
 

圖3 矢狀位CT顯示上、下頜骨,顱骨多發性骨質疏松區,囊腔形成
 

圖4 胸部正位片顯示脊柱側彎,多發性肋骨骨纖維異常增殖癥改變
 
血生化檢查:三碘甲狀腺原氨酸1.75ng/mL,甲狀腺素14.56μg/dL,游離三碘甲狀腺原氨酸8.96pmol/L,游離甲狀腺素28.86pmol/L,甲狀腺球蛋白164.70ng/ml,促甲狀腺激素0.00μIU/mL,促甲狀腺激素受體抗體<0.300U/L;血清堿性磷酸酶1444U/L,血清磷0.75mmol/L。甲狀腺攝碘率檢查:甲狀腺攝碘功能正常。入院后擬行“右下頜骨腫物切除術”,術中同期取病變處骨組織送病理檢查。因患者甲狀腺功能異常,考慮全身麻醉風險高,且患者拒絕用藥調控,與患者交流后,準予出院。出院后囑患者長期隨訪觀察,積極治療甲狀腺功能亢進。
 
2.結果
 
出院后隨訪,囑患者定期復查骨病變進展狀況,并密切觀察甲狀腺功能。患者出院后又因“甲狀腺功能亢進10年”于內分泌科就診,予以口服丙硫氧嘧啶處理。患者現病情穩定,正在隨訪觀察中。
 
3.討論
 
3.1病因
 
MAS綜合征是由于體細胞內負責編碼Gs蛋白α亞基(Gsα)的鳥嘌呤核苷酸結合蛋白(GNAS)基因突變所導致。GNAS基因位于20q13.3,其突變導致Gs蛋白α亞基的GTP酶活性降低,細胞內cAMP水平顯著增加,根據受累組織的不同,可有牛奶咖啡斑、性早熟、骨纖維結構不良、甲狀腺功能亢進及Cushing綜合征等一系列表現。目前,多數學者認為,GNAS基因突變的位點位于8號外顯子上第201位密碼子,突變導致其所編碼的精氨酸被組氨酸或半胱氨酸所置換,亦有極少數絲氨酸、亮氨酸或甘氨酸置換精氨酸的報道。Gsα基因突變發生于胚胎形成早期,是合子后出現的體細胞突變。突變細胞的分布和比例由突變發生在胚胎發育的某一具體時期決定,決定了該病臨床表現的多樣性。
 
3.2臨床表現
 
經典的McCune-Albright綜合征的特點包括:
 
①多骨性骨纖維異常增殖癥,可累及全身多處,包括上、下頜骨,顱骨、肋骨、四肢長骨等。病變發展緩慢,癥狀及體征不明顯,但嚴重病變可出現疼痛、畸形及病理性骨折,壓迫呼吸道及消化道可出現鼻腔通氣、吞咽功能受阻;病變累及顱底,出現腦神經受壓癥狀,如視力下降甚至失明、失聰等;四肢骨發生病理性骨折可有疼痛、跛行和活動受限等。FD累及脊柱導致側彎,壓迫神經根或脊髓引起運動及感覺障礙、肢體癱瘓。最近也有學者報道McCune-Albright綜合征伴牙源性角化囊腫及成釉細胞瘤,但是否為同一源性疾病,還是偶發性疾病,尚需進一步探討和臨床觀察。
 
②牛奶咖啡色斑:多出現于患者出生后數月之內,顏色似牛奶與咖啡混合而成,故而得名。其邊界不規則,見于臀部、頸部皺褶處,大多不越過中線。
 
③外周性性早熟:系性腺自主性功能亢進引起,屬于外周性性早熟的一種常見類型。女性發病率遠高于男性是MAS性早熟表現的一個顯著特點,其典型癥狀有第二性征早發育,無痛性陰道出血,常伴有乳腺發育及骨骺提前閉合。男性性早熟極其罕見,表現為單側或雙側巨睪癥,伴有睪丸微結石形成。隨著對MAS認識的深入,一些非典型的臨床表現,如甲狀腺功能亢進、生長激素分泌過量、低磷血癥、腸道反流、心動過速、血小板功能異常、乳腺癌、睪丸癌、甲狀旁腺機能亢進等亦被陸續報道。
 
本例FD累及上、下頜骨,肋骨等多骨,影像學表現典型;通過詢問斑塊部位、顏色等特點,高度懷疑為牛奶咖啡斑;患者亦有甲狀腺功能亢進表現。與典型三聯征患者相比,本例性早熟表現不明顯,但合并顯性甲狀腺功能亢進,表現具有一定特殊性。
 
3.3診斷及鑒別診斷
 
3.3.1骨纖維異常增殖癥
 
FD的診斷除了依靠典型的臨床表現外,影像學檢查對于診斷和鑒別診斷亦有重要意義。一般首選X線片或CT檢查,根據病灶骨纖維成分的多少,主要表現為3種類型:①以纖維成分為主,大片骨質疏松區或有囊腔形成。②化骨多而廣泛,呈磨玻璃樣伴囊狀膨脹性改變,囊內散在條索狀骨紋及致密斑點,皮質薄而完整,骨紋小時,髓腔閉塞如磨玻璃樣改變。③絲瓜囊狀改變,骨膨脹變粗,皮質變薄,骨小梁粗大、扭曲,似絲瓜囊狀。ECT(靜脈注射99mTc)也有很高的診斷價值,MAS的骨顯像特點為多發骨病灶,病灶骨攝取99mTc-MDP明顯增加,呈條索狀或塊狀放射性濃聚。
 
組織病理學對于FD的確診有決定性意義,鏡下見疏松的細胞性纖維組織代替了正常骨組織,纖維組織背景下可見均勻分布、形態不一的編織狀骨小梁。骨小梁排列紊亂,形態似字母狀,缺乏成排的成骨細胞。骨小梁之間的膠原纖維疏松,呈漩渦狀。
 
3.3.2牛奶咖啡斑
 
牛奶咖啡斑并非MAS所特有,亦可見于神經纖維瘤病和Jaffe-Campanacci綜合征等,故需要加以鑒別。MAS的牛奶咖啡斑邊緣銳利,呈鋸齒狀、大片狀,不對稱性分布。而神經纖維瘤病的皮損表面光滑,邊緣不銳,可分布于身體一側或雙側,同時骨病損多在脛骨、腓骨,通常形成假關節。顱骨幾乎不受累。Jaffe-Campanacci綜合征皮損分布無規律性,骨病損特點是長骨多發性非骨化性纖維瘤,而非FD。對于診斷困難的病例,骨病理活檢可以完全鑒別。
 
3.3.3性早熟等內分泌紊亂
 
通過第二性征提前發育、陰道出血等表現,不難診斷MAS性早熟,但需注意與下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸的過度激活所致的中樞性性早熟所鑒別。后者也可表現為第二性征出現早,但其多為進行性,直至生殖系統發育成熟。垂體興奮試驗陰性也有助于排除中樞性性早熟。通過測定TSH及T3、T4水平,有助于臨床診斷甲狀腺功能亢進,必要時甲狀腺彩超也可協助診斷。其余內分泌腺功能紊亂,如生長激素分泌過量、Cushing綜合征、甲狀旁腺機能亢進等,根據臨床表現,結合血清激素檢查結果,也可做出診斷。
 
根據MAS經典的三聯征,臨床診斷并不困難。但Lumbroso等報道,MAS典型的三聯征僅占24%,二聯征占33%,一種表現占40%,加上本病發病率僅為1/10萬~1/100萬,故臨床漏診和誤診率較高。另外,通過超聲引導下穿刺卵泡濾泡得到的囊內液、異常骨組織或咖啡斑處的皮膚組織等病灶處取材,提取DNA進行突變檢測,可確定Gsα基因突變,進行基因診斷。
 
3.4治療
 
MAS的治療以對癥治療為主,不僅要治療多骨性骨病損,還需要對骨外病變進行處理:
 
①發生在顱頜面部的FD,視病損范圍,可行長期隨訪觀察、骨病損切除及自體骨、異體骨、人工骨植骨修復治療等。發生于四肢長骨的FD,易發生病理性骨折,除切開復位內固定外,不負重的功能訓練亦有必要。值得強調的是,對于骨纖維異常增殖癥患者,忌行放射治療,否則會加重病變惡變為肉瘤的風險。雙磷酸鹽類藥物,如帕米磷酸二鈉,可使患者疼痛減輕、骨折發生率降低、病變部位骨皮質增厚。FD患者,特別是病變范圍廣合并多骨性病變者,可起到一定的治療作用。其主要不良反應包括輕度惡心、胸悶、胸痛、頭暈、乏力及肝腎功能改變等。也有學者報道,MAS患者較單純骨纖維異常增殖癥患者的骨組織負荷更重,表現為血清堿性磷酸酶(ALP)及FGF-23濃度更高,因而MAS患者對雙磷酸鹽類藥物的治療反應要差于單純骨纖維異常增殖癥患者。
 
②外周性性早熟的治療,主要是通過藥物治療抑制性功能發育。常見的藥物包括:選擇性雌激素受體調節劑(他莫昔芬)、芳香化酶抑制劑(酮康唑等)以及高效孕激素(醋酸甲羥孕酮)。
 
③牛奶咖啡斑:無明顯不適者,不需要處理。
 
④其他各種內分泌異常:需針對相應的臨床表現做對癥處理。如本例合并甲狀腺功能亢進的患者,需定期監測甲狀腺功能,避免發生甲狀腺危象,必要時口服丙硫氧嘧啶及碘化鉀等對癥處理。
 
原始出處:

陳啟銘,孟箭.McCune-Albright綜合征伴甲狀腺功能亢進1例報告及文獻復習[J].上海口腔醫學,2018,27(04):445-448.



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